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原创 新冠肺炎疫苗问世前,了解下这段历史

2月13日,美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)发布的新冠病毒电子显微镜图像

2月15日,科技部生物中心主任张新民在国务院联防联控新闻发布会上表示,针对新型冠状病毒肺炎的“部分疫苗品种已进入动物实验阶段”,“但由于新冠病毒是一个新病原体,疫苗研发难度比较大、周期比较长”。此前两天,世卫组织总干事谭德塞也表示,首款新冠疫苗“可能在18个月内准备就绪”,要做好长期抗击疫情的准备。

在现代卫生制度下,接种疫苗似乎是每个人都会有的经历,流感、乙肝、麻疹疫苗也是我们耳熟能详的名字,但是“司空见惯”的疫苗,为何在这次疫情中的研发过程如此艰难?其实针对某种疫病的疫苗研制从来不是一件易事,而疫苗的历史几乎与人类发现与对抗病毒的历史相伴相生,以下内容节选自《DK医学史》,为你讲述疫苗的前世今生。

电子显微镜下的病毒

尽管人们知道病毒的存在,但没有人真正见过病毒,直到1939年,人们在电子显微镜下第一次揭开了病毒的面纱。在此之前,研究人员依靠光学显微镜,不足以看见极小的微生物。人们已观察到细菌,但对于病毒感染导致的疾病(如天花、狂犬病、麻疹、腮腺炎、肝炎、流感等),研究人员实际上一直在盲目地工作。

为了对病毒的大小有个概念,下面做个比较:体细胞的平均宽度是25微米,15个细胞排起来可长至0.5毫米—约为字母“i”的宽度;单细胞生物溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)会引发某种形式的痢疾,其大小也与之相仿;红细胞是人体最小的细胞之一,只有7~8微米宽,大小接近于导致疟疾的成年疟原虫(Plasmodium);肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)是最小的细菌之一,会引发某种形式的肺炎,它仅有0.2微米长,而最大的病毒的大小也是如此。

20世纪30年代,一位科学家在电子显微镜下研究标本

人类观察到的第一种病毒,是烟草花叶病病毒,它会感染烟草,但人们早就知道,这种病毒也会感染动物和人类。

巴斯德的狂犬病研究工作已表明:样本、涂片、刮切过的受感染组织,都会把疾病传染给其他人。19世纪80年代中期,巴斯德的助手夏尔·尚贝兰制作了一个陶瓷过滤器,上面有足够小的微孔,可用于捕获细菌,但又不够小,会放过传播疾病的某些其他东西。

接下来的十年,这些“滤过性病原体”的结晶被提取出来,但它们的具体结构尚不清楚,直到20世纪40年代,人们结合X射线晶体学和早期电子显微镜图像研究病毒结晶,开始清楚地看到每个病毒的结构。这揭示了病毒和细菌之间的重大差异。

细菌不仅存活于细胞间,若提供适宜的营养物质和生存环境,大多数细菌能够存活,并独立于其他形式的生命进行繁殖。与细菌不同,病毒必须入侵活细胞进行复制,而且,病毒几乎不算是“生命”,因为大多数时间下,病毒是不活跃的,只有复制时才是活跃的。最重要的,也是逐渐明确的是:能杀死细菌的抗生素对病毒无效。

对抗微生物:疫苗的诞生

病毒、细菌、血型不匹配的血细胞、器官移植以及其他人体外来物质,其表面上都有被称为“抗原”的物质。人体的免疫系统不断地寻找这些抗原,通过B细胞检测它们,B细胞是白细胞的一个子群,又称为淋巴细胞。B细胞会产生大型Y形蛋白质分子,也称为抗体。

千百万的抗体散布在人体血液中,抗体顶端的化学结构有许多种,因此,当病毒或细菌入侵时,部分抗体能与病毒或细菌的抗原相结合。这使特定的B细胞转变为浆细胞—“勤奋”的抗体工厂,它能快速产生大量抗体,攻击或摧毁入侵者。其他B细胞转变为记忆细胞,并在体内保留数年。以后如果再次遭遇相同的微生物,这些B细胞将把它们识别出来,并在它们对人体造成伤害之前清除它们。

免疫,意思是对感染具有抵抗力。免疫可以自然产生,或通过注射疫苗的方法诱导产生。疫苗的接种,是将有害抗原引入人体,从而使免疫系统与它们战斗,并清除它们,使人体对这种疾病产生主动免疫。被动免疫,是将现有的抗体注射到体内,这种方式提供快速的保护,但效果只能持续数周或数月,因为抗体会降解,而且不可再生。

这张1931年的苏联海报呼吁人们接种疫苗,对抗天花,苏联当局的目标是在1932年根除天花

20世纪上半叶,自研发出天花、狂犬病两种开创性疫苗以来,研究人员又努力研制出白喉、肺结核、破伤风、骨髓灰质炎、百日咳、黄热病以及其他主要传染病的疫苗。他们的研究,帮助人们理解抗原-抗体机制以及人体免疫系统深刻的复杂性,在今天,仍会给人们带来惊喜。

白喉,又称为“扼杀天使”,是一种专门感染儿童的致死性传染病。白喉会在喉咙内形成一层坚韧的膜,引发呼吸问题,往往会导致死亡。白喉曾经夺走数百万人的生命,但到了21世纪初,全球死亡人数已减少到每年数千人。

1890年,德国生理学家埃米尔·冯·贝林发现了导致白喉的细菌——白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae),这种病菌会产生一种名为白喉毒素的有害物质,它会进入健康的人体细胞,并干扰细胞的正常工作。人体免疫系统通过一种能中和毒素的特殊抗体——抗毒素做出反应。19世纪90年代,早期的白喉治疗,是通过注射从马身上提取的、现成的抗毒素实现的。

白喉TAT(毒素与抗毒素),是一种用于预防白喉的组合注射疫苗,它包含适量的毒素,用于刺激免疫系统,并有足够的、现成的抗毒素,用于防止毒素引发疾病。1914年,法国报纸《晨报》(Le Matin)报道了埃米尔·冯·贝林的最新TAT疫苗:“与飞机、无线电、镭、火车、人体移植、发电机并列的现代世界七大奇迹之一。”

有些出人意料的是,1923年,法国兽医拉蒙·加斯东(Ramon Gaston)发现,化学防腐剂福尔马林会改变白喉毒素,在没有注射抗毒素的情况下,它消除了白喉毒素的毒性,但仍可触发免疫。拉蒙也将福尔马林应用于破伤风,创立了被正确地命名为类毒素的一类疫苗,这是因为它们基于毒素(如产生白喉的白喉棒状杆菌)而非微生物。

为什么要感谢脊髓灰质炎疫苗的突破?

脊髓灰质炎病毒

疫苗接种的另一个重大发展是应对脊髓灰质炎病毒,1952年,人们首次拍下这种病毒的照片,同一年,美国遭遇了这种致人麻痹的传染病的可怕暴发。早在1905年,瑞典医生伊瓦尔·维克曼(Ivar Wickman)发表的一系列研究就指出:脊髓灰质炎是一种接触性传染病,通过身体接触或近距离接触传播,这在当时是有争议的。

仅三年后,卡尔·兰德施泰纳与另一位奥地利医生欧文·波佩尔(Erwin Popper)认定,该接触传染物是病毒,而非细菌;从已故患者脊髓内提取出的受感染物质,经过过滤除去细菌后,仍会将脊髓灰质炎传染给实验猴。

到了1910年,纽约洛克菲勒医学研究所(Rockefeller Institute for Medical Research)所长西蒙·弗莱克斯纳(Simon Flexner)证明:患有脊髓灰质炎的猴子恢复健康后,其血液内含有“杀菌物质”(抗体)。这表明,含有失效的脊髓灰质炎病毒的疫苗,可能会触发人体产生天然抗体,从而产生免疫力。

虽然这一发现为脊髓灰质炎疫苗的研究铺平了道路,但早期的试验并不顺利,部分原因在于,20世纪30年代早期,澳大利亚研究人员发现脊髓灰质炎病毒不止一种。30年代中期,发生了灾难:美国的两项超过20000名儿童参加的疫苗试验失败,事故导致许多儿童死亡、瘫痪或产生过敏反应。

然而在实验室内培养脊髓灰质炎病毒的工作取得了重大进展。研究发现,病毒可在人类胚胎组织中生长,这使得用于病毒繁殖、检测的实验猴的需求量减少。后来,美国医学家约翰·恩德斯(John Enders)、病毒学家托马斯·韦勒(Thomas Weller)和弗雷德里克·罗宾斯(Frederick Robbins)共同获得了1954年的诺贝尔生理学或医学奖——“奖励他们在脊髓灰质炎病毒在多种组织培养物中生长能力方面的重大发现”。

然而,50年代早期,脊髓灰质炎的研究又一次遭到打击,在美国巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学医学院工作的医学研究员大卫·博迪恩(David Bodian)和病毒学家伊莎贝尔·摩根(Isabel Morgan)发现:存在三种不同的脊髓灰质炎病毒,这意味着,成功的疫苗必须对三种病毒起作用。

1951年,匹兹堡大学医学院的病毒研究实验室主任约纳斯·索尔克,开始在猴肾组织中培育脊髓灰质炎病毒。次年,正值美国脊髓灰质炎流行,索尔克及其团队开始了人体试验:通过注射脊髓灰质炎疫苗(IPV),杀死脊髓灰质炎病毒。1953年,索尔克在他的妻子和三个儿子身上试验疫苗;一年后,一场大规模试验在美国拉开序幕,试验涉及近200万名儿童、医生、护士和公共卫生官员。1955年4月,试验结果表明:索尔克疫苗对麻痹性脊髓灰质炎的免疫效果,达到了90%。在美国俄亥俄州的辛辛那提大学,俄裔美籍医学家阿尔伯特·萨宾(Albert Sabin)及其团队,也在研制一种基于弱化病毒的脊髓灰质炎疫苗,这种疫苗可口服,无须注射。50年代,该团队在苏联开始对数百万名儿童进行临床试验,到了1963年,萨宾疫苗投入生产,能抵抗三种类型的脊髓灰质炎病毒。

1988年,世界卫生组织宣布了一个宏伟目标:到2000年,在全球范围内根除脊髓灰质炎。这一期限一再推迟,但索尔克疫苗、萨宾疫苗的效果表明:脊髓灰质炎很有可能成为继天花之后又一被成功根除的疾病。

[英]史蒂夫·帕克 《DK医学史》 李虎译 中信出版社集团 2019年11月

(编 / 俎燚楠,审 / 任慧)

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