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脑肿瘤干细胞是怎么回事?

顾建文教授,解放军306医院,神经外科

近年来,肿瘤的发病率和死亡率均在明显上升,脑肿瘤在成人恶性肿瘤的发病率中仅排在第10位,但是由于脑肿瘤外科治疗难以彻底清除,对放化疗的敏感性差,复发率极高,致使脑肿瘤的预后很差,严重威胁着人类的健康和生命,是人类死亡率最高的肿瘤之一。传统治疗方法在脑肿瘤的治疗中效果有限,迫使人们去寻找新的治疗方案。最近的研究证明,不论是在成人还是儿童,具有不同表型的脑肿瘤中都存在有肿瘤干细胞(brain tumor stem cell,BTSC)。脑肿瘤干细胞理论的核心是:在恶性脑肿瘤中,只有数量极少的肿瘤干细胞具有无限增殖能力。进一步深入研究脑肿瘤干细胞的生物学特性, 探索脑肿瘤干细胞在恶性脑肿瘤发生及复发中的具体作用及机制, 将为今后寻找靶向肿瘤干细胞的恶性脑肿瘤根治产生十分重要的作用。

目前,对于脑肿瘤的治疗主要是通过外科治疗可能的多切除肿瘤组织,减少肿瘤体积,改善颅内压增高等临床症状,再通过放化疗杀伤残留的肿瘤细胞,以期达到最好的治疗效果。在传统的脑肿瘤治疗方法中,主要是以肿瘤体积的减小作为衡量肿瘤治疗效果的指标,依赖光学显微镜下肿瘤细胞的形态特点、免疫组织化学的表现及核分裂相的多少来判断肿瘤的预后。但是在一定程度上这样的方法缺乏可信度。因为有些脑肿瘤经过系列治疗后虽然体积明显缩小,形态学也提示预后较佳,但是却会在很短的时间内发生肿瘤的复发。尤其是在脑胶质瘤的治疗过程中这种现象更为明显。脑肿瘤干细胞的研究无疑为脑肿瘤的治疗开辟了一个新的方向。脑肿瘤干细胞被认为是脑肿瘤的种子细胞,而且只有肿瘤干细胞具有无限增殖的能力。脑肿瘤干细胞的存在与脑肿瘤耐药性密切相关。因此,有学者认为脑肿瘤干细胞的残留是胶质瘤术后复发的根本原因,应将脑肿瘤干细胞作为治疗靶点,研究其对放化疗的耐受机制。CD133+细胞,即目前公认的脑肿瘤干细胞,对肿瘤的生长、播散、复发等临床行为起决定性作用,并且难以通过传统放化疗根除。因此,以CD133+细胞为靶向的肿瘤治疗方法研究成为现今脑肿瘤研究的热点。

肿瘤干细胞 干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞,按其来源和分化潜能可分为3 类:胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。早在20 世纪70 年代,Hamburger 等发现在肺癌、卵巢癌与神经母细胞瘤中,有1/1 000~1/5 000 的细胞可以在体外软琼脂糖培养基上形成克隆,并推测这可能是一种“癌干细胞”。但由于当时的实验技术条件未能对其进行分离和纯化。随着对肿瘤研究的不断深入,研究者们发现大多数肿瘤都是由具有不同增殖潜能和移植成瘤活性不同的细胞群组成。构成肿瘤实体的异质细胞群中存在着部分具有干细胞自我更新及分化特性的细胞亚群,即肿瘤干细胞。1997 年Bonnet 等首先在急性髓性白血病患者体内分离出一种CD34+CD38- 的细胞,该细胞仅占肿瘤细胞的5%,但是却具有自我更新和增殖分化潜能,为干细胞样肿瘤细胞。将这类细胞移植到NOD/SCID(非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷)小鼠,可以产生与人类类似的急性白血病,因此认为CD34+CD38-的肿瘤细胞可能是急性髓性白血病的肿瘤干细胞。随后在实体肿瘤如乳腺癌中也发现了肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞只占肿瘤细胞的0.01%,在放化疗时,99.99%已经丧失了增殖能力的肿瘤细胞可被轻而易举的杀死,但肿瘤干细胞具有顽强的抵抗力和增生力,自我复制出一代又一代的新生肿瘤细胞,结果导致肿瘤细胞不断复发,因此研究人员认为这可能就是肿瘤发生和复发的原因。而脑肿瘤中分离出的具有肿瘤干细胞特性的细胞,命名为脑肿瘤干细胞。

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