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脑肿瘤干细胞是怎么回事?

蓝创传媒
2017-02-17
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顾建文教授,解放军306医院,神经外科

近年来,肿瘤的发病率和死亡率均在明显上升,脑肿瘤在成人恶性肿瘤的发病率中仅排在第10 位,但是由于脑肿瘤外科治疗难以彻底清除,对放化疗的敏感性差,复发率极高,致使脑肿瘤的预后很差,严重威胁着人类的健康和生命,是人类死亡率最高的肿瘤之一。传统治疗方法在脑肿瘤的治疗中效果有限,迫使人们去寻找新的治疗方案。最近的研究证明,不论是在成人还是儿童,具有不同表型的脑肿瘤中都存在有肿瘤干细胞(brain tumor stem cell,BTSC)。脑肿瘤干细胞理论的核心是:在恶性脑肿瘤中,只有数量极少的肿瘤干细胞具有无限增殖能力。进一步深入研究脑肿瘤干细胞的生物学特性, 探索脑肿瘤干细胞在恶性脑肿瘤发生及复发中的具体作用及机制, 将为今后寻找靶向肿瘤干细胞的恶性脑肿瘤根治产生十分重要的作用。

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目前,对于脑肿瘤的治疗主要是通过外科治疗可能的多切除肿瘤组织,减少肿瘤体积,改善颅内压增高等临床症状,再通过放化疗杀伤残留的肿瘤细胞,以期达到最好的治疗效果。在传统的脑肿瘤治疗方法中,主要是以肿瘤体积的减小作为衡量肿瘤治疗效果的指标,依赖光学显微镜下肿瘤细胞的形态特点、免疫组织化学的表现及核分裂相的多少来判断肿瘤的预后。但是在一定程度上这样的方法缺乏可信度。因为有些脑肿瘤经过系列治疗后虽然体积明显缩小,形态学也提示预后较佳,但是却会在很短的时间内发生肿瘤的复发。尤其是在脑胶质瘤的治疗过程中这种现象更为明显。脑肿瘤干细胞的研究无疑为脑肿瘤的治疗开辟了一个新的方向。脑肿瘤干细胞被认为是脑肿瘤的种子细胞,而且只有肿瘤干细胞具有无限增殖的能力。脑肿瘤干细胞的存在与脑肿瘤耐药性密切相关。因此,有学者认为脑肿瘤干细胞的残留是胶质瘤术后复发的根本原因,应将脑肿瘤干细胞作为治疗靶点,研究其对放化疗的耐受机制。CD133+细胞,即目前公认的脑肿瘤干细胞,对肿瘤的生长、播散、复发等临床行为起决定性作用,并且难以通过传统放化疗根除。因此,以CD133+细胞为靶向的肿瘤治疗方法研究成为现今脑肿瘤研究的热点。

肿瘤干细胞 干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞,按其来源和分化潜能可分为3 类:胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。早在20 世纪70 年代,Hamburger 等发现在肺癌、卵巢癌与神经母细胞瘤中,有1/1 000~1/5 000 的细胞可以在体外软琼脂糖培养基上形成克隆,并推测这可能是一种“癌干细胞”。但由于当时的实验技术条件未能对其进行分离和纯化。随着对肿瘤研究的不断深入,研究者们发现大多数肿瘤都是由具有不同增殖潜能和移植成瘤活性不同的细胞群组成。构成肿瘤实体的异质细胞群中存在着部分具有干细胞自我更新及分化特性的细胞亚群,即肿瘤干细胞。1997 年Bonnet 等首先在急性髓性白血病患者体内分离出一种CD34+CD38- 的细胞,该细胞仅占肿瘤细胞的5%,但是却具有自我更新和增殖分化潜能,为干细胞样肿瘤细胞。将这类细胞移植到NOD/SCID(非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷)小鼠,可以产生与人类类似的急性白血病,因此认为CD34+CD38-的肿瘤细胞可能是急性髓性白血病的肿瘤干细胞。随后在实体肿瘤如乳腺癌中也发现了肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞只占肿瘤细胞的0.01%,在放化疗时,99.99%已经丧失了增殖能力的肿瘤细胞可被轻而易举的杀死,但肿瘤干细胞具有顽强的抵抗力和增生力,自我复制出一代又一代的新生肿瘤细胞,结果导致肿瘤细胞不断复发,因此研究人员认为这可能就是肿瘤发生和复发的原因。而脑肿瘤中分离出的具有肿瘤干细胞特性的细胞,命名为脑肿瘤干细胞。

脑肿瘤干细胞 对于脑肿瘤干细胞的提出是以神经干细胞的发现为基础的。1992年,Reynolds 等分离出神经干细胞,最早证实了神经干细胞的存在。2000 年,Gage将神经干细胞的特性概括为:①可生成神经组织或来源于神经系统。②具有自我更新能力。③可通过不对称细胞分裂产生新细胞。神经干细胞的发现打破了神经元不会再生的传统观念。脑肿瘤细胞与神经干细胞具有相似的生物学特性。脑肿瘤多由神经元及胶质细胞等细胞成分构成,并且具有极强的增殖与自我更新能力,能够通过不断分裂产生子代细胞。但是在脑肿瘤组织中,并不是所有的肿瘤细胞都具有增殖分化和维持肿瘤生长的能力,只有其中的一部分细胞具有过度增殖和自我更新的能力,这些细胞即为脑肿瘤干细胞。对于脑肿瘤干细胞的分离与提纯,学者们进行了大量的科学研究,目前为止,已经从体外和体内实验中证实了脑肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞的生物学特性自我更新及多潜能分化能力 脑肿瘤干细胞较神经干细胞具有更强的更新及分化能力。并且肿瘤干细胞丧失了细胞增殖的负反馈调节机制,倾向于积累复制的错误。一定数量的脑肿瘤干细胞可以分别在体内及体外形成与原发肿瘤病理类型相同的肿瘤。

异质性 肿瘤干细胞的异质性表现在不同亚克隆的肿瘤细胞群在侵袭能力、生长速度、对激素以及药物的敏感性等方面存在不同。在不同病理类型和不同恶性程度的脑肿瘤其肿瘤干细胞所占的比例、自我更新和增殖能力不同。恶性程度越高,肿瘤干细胞所占比例越大,其自我更新和增殖能力越强。

肿瘤干细胞的鉴定和分离 对于脑肿瘤干细胞的鉴定主要依赖其表面标志:CD133、Nestin 蛋白和ABC转运体。前两者是目前公认的脑肿瘤干细胞的表面标志,CD133 是一种5 次跨膜的单肽链糖蛋白,有CD133-1 和CD133-2 两个同源抗原, 其对应的基因分别位于人4 号染色体和2 号染色体,同属单拷贝基因型。CD133 的功能目前尚不清楚,存在于C 端的酪氨酸提示它可能是通过酪氨酸残基磷酸化作用而发挥级联效应的生长因子受体。ABC 转运体家族成员中的BCRP1/ABCG2 可以将荧光染料Hoechst33342和Rhodamine123 泵出细胞,使细胞不着色或着色甚浅,利用此特性可以分离出干细胞或小亚群非主流细胞。但研究表明CD133、Nestin 蛋白和ABC 转运体的表达并不是重合的,即CD133 阳性的细胞不一定表达ABC蛋白,表达ABC 蛋白的细胞不一定CD133 阳性。产生这种实验结果或许与实验的操作过程、药品选择、实验对象和实验误差有关。这给脑肿瘤干细胞的分离鉴定带来了困难。目前,很多学者都发现了一种简便有效的获取脑肿瘤干细胞的方法,即利用人新鲜脑肿瘤标本,接种于含生长因子而无血清的培养基中培养,其中5%的细胞具有形成神经球的能力,对这些细胞进行分析鉴定,CD133、Nestin 蛋白表达均为阳性。这种方法简便易行,为脑肿瘤的研究提供了新的方法。

脑肿瘤干细胞和脑肿瘤预后诊断 近年来,随着相关研究的不断深入,越来越多的实验表明脑肿瘤干细胞的存在对于脑肿瘤的预后诊断有一定意义,CD133 作为迄今为止最可靠的脑肿瘤干细胞标志物,其表达或许可以作为肿瘤分级和预后诊断的参考指标之一。因此,检测CD133 的表达水平或许可以作为脑肿瘤预后诊断的一种辅助手段,与传统病理分级方法相结合,进一步提高脑肿瘤临床诊断与病理评估的准确性。

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