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CRISPR专利大战第一回合鸣金,张锋团队或成最大赢家

果壳科学人
2017-02-17
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昨天,美国专利及商标局传来重磅消息,关于基因编辑工具CRISPR-Cas9的关键专利之争尘埃落定——隶属哈佛大学与麻省理工学院的Broad 研究所继续保有 CRISPR-Cas9应用专利。

CRISPR-Cas9基因编辑系统,是2015年《科学》评选的年度突破;助力这项技术诞生的科学家们也先后获得了有“科学界奥斯卡”之称的“突破奖”(Breakthrough Prize),在分子生物学界影响深远的“格鲁伯遗传学奖”(Gruber Genetics Prize),以及表彰重大生物医学突破的“沃伦·阿尔珀特奖”(Warren Alpert Prize)。毫无疑问,CRISPR-Cas9基因编辑系统是本世纪最为重要的生物发现之一。由于在生物学应用中的巨大潜力,CRISPR-Cas9系统早在发明之初就被认为是“本世纪最伟大的生物发现” [1],谁拥有了这项专利,谁就有可能手握数十亿美元的收益。也正是因为这个原因,哈佛大学及麻省理工学院附属的布罗德研究中心,与加州大学伯克利分校,这几所世界知名学府不惜撕破脸皮,也要争夺CRISPR-Cas9系统专利。

CRISPR是可以裁开DNA的剪刀

但并没人在意

“我还没有遇到过没听说过CRISPR技术的分子生物学家,然而他们往往并不知道CRISPR是如何为生物学带来革命的。” ——埃里克·兰德 ,《CRISPR的英雄们》

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给这把“剪刀”命名的人叫弗朗西斯科·莫伊察(Francisco Mojica)。当时,他还只是西班牙的圣波拉市的一名博士生,那是一个以美丽的海岸而闻名的地中海城市。

弗朗西斯科发现一种古细菌的基因组里有着多处回文结构。他在大肠杆菌中也发现了类似的回文结构 [2]。由于古细菌与大肠杆菌的亲缘关系相当遥远,莫伊察大胆推测这种回文结构一定对原核生物(没有成型细胞核的生物)相当重要 [2]。最终,他给这些结构起了一个后来闻名于世的名字——常间回文重复序列簇(clusteredregularly inter-spaced palindromic repeats),缩写就是CRISPR [2]。

西斯科·莫伊察如今在西班牙阿利坎特大学任遗传学教授。 图片来源:alicantenews.es

莫伊察还对CRISPR做了更进一步的研究,然而,《自然》、《美国国家科学院院报》、《分子微生物学》、《核酸研究》,这些业内知名的杂志都以“不够新颖,不够重要”为由,拒绝刊登他的发现。直到几年后,科学家们逐渐意识到CRISPR与Cas9蛋白质结合后能够引来核酸酶,并在DNA双链上剪开一个口子。这个被细菌用来抵抗外来入侵DNA的工具,也能为人类所用。

生物学家终于学会了使用这把DNA剪刀

2012年6月28日,来自维也纳的伊曼纽尔·夏庞蒂埃(Emmanuelle Charpentier)与来自加州大学伯克莱分校的珍妮佛·唐纳(Jennifer Doudna)两人在《科学》杂志上发表文章,确认CRISPR-Cas9系统能够在体外实验中,按照设计“定点”对DNA的特定部位进行切割 [1]。她们认为未来“有潜力利用这个(CRISPR-Cas9)系统,通过操作RNA来对基因组进行编辑” [2]。两个月后,立陶宛的维吉尼古斯·斯基内斯(Virginijus Siksnys)在《PNAS》杂志上发表了类似的研究。这些论文表明CRISPR-Cas9系统作为基因编辑工具的巨大潜力。

伊曼纽尔·夏庞蒂埃。右:珍妮佛·唐纳。图片来源: eurekalert.org ,carnegiescience.edu

2013年1月3日,《科学》再度刊登了有关CRISPR的重磅文章。来自张锋团队的科研人员首次将CRISPR技术应用到了哺乳动物细胞内,并证明CRISPR-Cas9系统能够在几周内建立起小鼠的疾病模型 [2]。论文刊登后,张锋将他们构建的系统分享给了数万个研究组,这也让张锋的论文成了CRISPR领域内最火的文章 [2]。随后,张锋的团队也首次在人体细胞内成功地用CRISPR-Cas9系统完成了基因编辑。

张锋在他的实验室中。 图片来源:sciencenews.org

然后,纷争的大幕被拉开了

CRISPR-Cas9基因编辑系统能取得今天的成功,绝非一名科学家的功劳。科学突破需要群策群力,然而专利申请却并非如此。

2013年10月,张锋所在的博德研究所提出了一项加急专利申请。2014年4月,张峰团队获得美国专利及商标局的批准,成功以CRISPR-Cas9系统申请到了“操纵DNA序列的系统方法和组成”的专利 [4]。

但夏庞蒂埃与唐纳显然对张锋的专利并不买账。2013年3月,早在张锋递交专利申请前7个月,她们就已递交了专利申请,只是一直在审查之中。加州大学伯克莱分校,以及支持她们的人认为,在当时“先递交者获得专利”的规则下,这项专利应属于她们。

支持张锋的人则认为在他申请专利时,规则还是旧版的“先发明者获得专利”。更早显示这项技术能够在哺乳动物中得到应用的张锋,才是这项专利的拥有者。

你说你有理,我说我有理的争执一直持续到2017年2月15日,经过一年多的调查,美国专利及商标局终于做出裁决——三名法官一致认为张锋所在的博德研究所申请的CRISPR基因编辑专利,与加州大学伯克利分校唐娜和夏庞蒂埃的CRISPR发现,并不存在冲突(“no interference in fact”)。换句话说,两家申请的专利涵盖并不重复,因此张锋与博得研究所继续保留在2014年获批的CRISPR-Cas9专利权。

三行文字,决定了这项专利的归属。图片来源:STAT

业内媒体STAT在一则报道中指出,这短短的四个单词,意味着博得研究所在2014年获得的关键性CRISPR专利,与加州大学递交的专利申请有足够多的不同。“我们递交的专利并非首个与CRISPR应用相关的专利,但它们是首批描述这一发明用于哺乳动物基因组编辑的专利。” 博得研究所在昨天发布的一份声明中提到。

专利尘埃落定,研究还在继续

专利的裁决并不会影响CRISPR-Cas9系统在科学界的应用。作为一家非营利性科研机构,博得研究所乐于将突破性的发现分享给全球科学界,造福人类健康。从2013年开始,博得研究所就与Addgene(非营利性质粒库)合作,为全球59个国家的2000多家研究所提供了37000多个与CRISPR-Cas9相关的质粒与试剂。

在昨日发表的声明中,博得研究所也宣布,将继续与Addgene合作,为业界的合作伙伴们提供相关研发工具。

至于张峰,也以“下一代领袖”(NextGeneration Leaders)的身份,登上了《时代周刊》亚洲版的封面[4]。在报道中,《时代周刊》认为他的工作给CRISPR-Cas9系统带来了巨大变革,让科学家们能够完成先前不敢设想的工作。如今,我们有望能清除每一个受感染细胞中的艾滋病病毒,或是治疗镰刀状红细胞贫血症等经典的遗传疾病。甚至,科学家们已经畅想利用它来攻克癌症的可能。CRISPR-Cas9也能在植物的基因组中得到应用,带来全新的生物能源,或者性状更稳定的作物。

我们期待看到CRISPR-Cas9带来更多有望造福人类的应用!

拓展阅读

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《自然》:中国科学家即将开展首个人体CRISPR试验

编辑:明天

排版:Sol_阳阳

参考文献:

[1] Who Owns the Biggest Biotech Discovery of the Century? (http://www.technologyreview.com/featuredstory/532796/who-owns-the-biggest-biotech-discovery-of-the-century/)

[2] Lander E., The Heroes of CRISPR (2016), Cell

[3] Zhang, F. (2012). Systems Methods and Compositions for Sequence Manipulation. U.S. Provisional Patent Application 61/736,527, filed December 12, 2012; later published as US008697359B1 (awarded).

[4] 张锋教授登上《时代周刊》封面:编辑基因组的下一代领袖

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