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Science:重大突破!开发出化学选择性蛋氨酸生物偶联

本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!

在一项新的研究中,美国研究人员开发出一种强大的新方法将化学物选择性地连接到蛋白上。这种在操纵生物分子上取得的重大进展可能引发药物开发、蛋白检测以及分子追踪和可视化观察方式的变革。相关研究结果发表在2017年2月10日那期Science期刊上,论文标题为“Redox-based reagents for chemoselective methionine bioconjugation”。

这种被称作氧化还原活化化学标记(redox activated chemical tagging, ReACT)的新技术是由美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室开发的。它可能根本上改变生物偶联过程,即将化学物和标记物附着到生物分子(特别是蛋白)上。

论文共同通信作者Christopher Chang说,“我们本质上为蛋白发明了一种新类型的化学上用的瑞士军刀,也是首个能够用于蛋氨酸的化学上用的瑞士军刀。依赖于实际的需求,这种ReACT方法能够被整合到多种不同的工具中。你能够针对多种应用混合搭配不同的试剂。”

搭一种新蛋白的便车

论文共同通信作者F. Dean Toste将这种生物偶联过程比作为货物(如化学物,药物)搭小卡车(如蛋白,抗体)的便车。

他说,“这种货物能够用于很多目的。它能够运送药物到癌细胞中,或者它能够作为一种追踪器监控小卡车的运动。我们甚至能够对这种小卡车进行修饰,将它更改为一辆急救车。这种更改能够以多种方式完成,比如对小卡车进行重新组装,或者搭新的便车。”

传统上,生物偶联依赖于高度活性的半胱氨酸。半胱氨酸经常用作标记物和化学基团的附着点,这是因为它是两种含有硫原子的氨基酸之一,为酸碱化学反应提供一个锚点,并且很容易对它进行修饰。

但是,半胱氨酸经常参与蛋白的实际功能,因此将“货物搭载”到半胱氨酸上会导致不稳定性和破坏它的自然功能。

针对这个原因,人们一直在寻找避免使用半胱氨酸的方法,他们自然地转向蛋氨酸,即除半胱氨酸之外,唯一能够获得的含有硫原子的氨基酸。然而,蛋氨酸有一个额外的碳原子附着到它的硫原子上,这会阻断大多数的“货物搭载”。在这项新的研究中,美国研究人员利用一种氧化还原反应开发出一种新的搭载方法,这种方法允许货物附着到蛋氨酸的硫原子上,而且这个额外的碳原子仍然附着到这个硫原子上。

化学上用的瑞士军刀的潜在应用

蛋氨酸的一个关键优点是它是一种相对罕见的氨基酸,这允许研究人员选择性地靶向它,同时具有较少的副作用,也对生物分子产生较少的影响。

他们通过合成一种抗体-药物偶联物对ReACT进行测试,突出表明了这种技术可用于生物治疗。他们也鉴定出烯醇化酶(一种代谢酶)是一种潜在的癌症治疗靶标,从而证实这种技术可能有助靶向用于药物发现的新靶标。

这些研究人员说,长期而言,这种新的生物偶联技术可能用于:(1)技术:蛋白偶联能够有助制造与空气和水相容的材料,从而降低毒性;(2)利用化学蛋白修饰,构建人工酶,这些人工酶能够循环利用,具有更好的稳定性,具有改进的活性和选择性;(3)合成生物学:它能够被用来选择性地制造新的蛋白或增强现存蛋白的功能。

Chang说,“这种方法也可能能够通过直接修饰天然的蛋白增加活的有机体的功能,从而提高它们的稳定性和活性,而无需依赖于基因编辑制造转基因生物。它可能对可持续制造燃料、食物或药物以及进行生物修复产生影响。”

原始出处:

Shixian Lin, xiaoyu yang, Shang Jia et al. . Science, 10 Feb 2017, 355(6325):597-602, doi:10.1126/science.aal3316.

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