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Cancer Immunol Res:为何白蛋白结合型紫杉醇更加有效地抵抗胰腺癌?

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在一项新的研究中,来自美国纽约大学医学院和德州大学MD安德森癌症中心的研究人员发现首个旨在阻止癌细胞增殖的药物具有第二种效应:它将抑制机体对肿瘤发起免疫攻击的免疫细胞转化为增强这种免疫攻击的细胞类型。相关研究结果于2017年2月6日在线发表Cancer Immunology Research期刊上,论文标题为“Macropinocytosis of Nab-paclitaxel Drives Macrophage Activation in Pancreatic Cancer”。

根据在小鼠体内开展的实验,作为靶向肿瘤的免疫细胞,巨噬细胞摄取药物白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel,商标名为Abraxane)。这些研究人员说,一旦进入这些免疫细胞内部,这种药物让它们发生改变从而让它们为启动一种积极的抗肿瘤免疫反应提供信号。

论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心首席科学家Dafna Bar-Sagi博士说,“我们的研究揭示出白蛋白结合型紫杉醇在肿瘤免疫学中发挥着一种之前曾被忽视的作用。”

Bar-Sagi说,“根据这些实验结果,它提示着改进这种药物的方法,并且支持将它加入到新的组合疗法中。”

白蛋白结合型紫杉醇是由已使用了几十年的抗癌药物紫杉醇和白蛋白纳米颗粒结合在一起形成的。紫杉醇本身并不能有效地抵抗胰腺癌,但是白蛋白结合型紫杉醇是治疗这种癌症的一种主要疗法的一部分。为何白蛋白结合型紫杉醇发挥更好的疗效一直是这个领域的一个亟待解决的问题。

紫杉醇阻止癌细胞内的微管降解。这种微管降解是癌细胞在异常生长时进行增殖而必需的一个步骤。这个领域的很多人猜测药物白蛋白结合型紫杉醇主要靶向癌细胞中的微管,这种药物中的白蛋白组分可能有助它进入癌细胞内部,因而具有更少的毒副作用。

这些新的发现提示着白蛋白结合型紫杉醇对癌细胞产生的任何影响可能起始于它对巨噬细胞的影响。巨噬细胞在血液中巡逻,在很多肿瘤中聚集。

这项新的研究围绕着免疫系统展开。在免疫系统中,巨噬细胞等细胞对细菌或其他的入侵的微生物触发大规模的免疫攻击。免疫系统也能够识别和攻击癌细胞。然而,肿瘤细胞分泌的因子部分上通过将巨噬细胞从它们的免疫激活状态(M1模式)切换到抑制它们的免疫功能的M2模式来削弱这种免疫反应。

在利用巨噬细胞系开展的实验中,这些研究人员发现白蛋白结合型紫杉醇比紫杉醇更加有效的部分原因在于白蛋白组分能够让巨噬细胞通过一种被称作巨胞饮(macropinocytosis)的自然过程摄取白蛋白结合型紫杉醇。

根据在胰腺瘤小鼠体内开展的实验,一旦进入巨噬细胞,白蛋白结合型紫杉醇导致它们从免疫抑制性M2细胞返回到免疫激活性M1细胞,从而增加机体杀死癌细胞的能力。过去的研究已发现紫杉醇具有与细菌释放的触发巨噬细胞激活的物质相类似的结构。在这项新的研究中,这些研究人员证实白蛋白结合型紫杉醇也会激活胰腺瘤相关巨噬细胞中的相同的分子通路。

论文第一作者、Bar-Sagi实验室博士后研究员Jane Cullis博士说,“我们的发现表明开发出更多的通过将白蛋白与免疫激活试剂偶联在一起选择性地靶向巨噬细胞的药物可能是可行的。我们也可能能够调整白蛋白的结构以至于与它偶联在一起的药物更长地停留在巨噬细胞中,或者为了发挥更大的疗效,将紫杉醇与T细胞疗法结合在一起。一般而言,这样的疗法应当可用于治疗巨噬细胞浸润的很多肿瘤类型。”

原始出处:

Jane Cullis, Despina Siolas, Antonina Avanzi et al. . Cancer Immunology Research, Published: 6 February 2017, doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-012.

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