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雄激素怎么还和乳腺癌化疗有关系了?

01、雄激素受体可预测乳腺癌患者对化疗的反应

雄激素受体(AR)在正常的乳腺上皮细胞以及浸润性乳腺癌中均可表达,被认为与乳腺癌患者的预后有关。最近来自德国的研究进一步分析了AR表达与乳腺癌治疗反应的关系,发现AR表达水平较高的患者病理学完全缓解(pCR)率较低,但总体的生存预后却更好。研究发表于《British Journal of Cancer》。

图 1 研究发表于《British Journal of Cancer》

这项研究纳入了TECHNO试验中的118名HER2阳性患者以及PREPARE试验中的321名HER2阳性/阴性的患者,通过RT-qPCR分析了患者在新辅助化疗期间的AR mRNA表达,同时检测了AR的两种亚型AR1和AR2的表达。61.3%的HER2样型患者以及60.0%的Luminal型患者中具有较高的AR mRNA表达,但三阴性乳腺癌患者中仅有4.3%的患者表达。

分析结果发现,较高的AR mRNA水平与较低的pCR率有关,AR mRNA的表达水平每升高一个单位,相应的pCR率就降低23%(OR 0.77, 95%CI 0.67–0.88; p=0.0002)。

但AR表达较高的患者长期的生存预后会更好。AR mRNA的表达水平每升高一个单位,患者的无病生存期(DFS)以及总生存期(OS)均会有所改善(0.57, 0.39–0.85, p=0.0054; 0.43, 0.26-0.71, p=0.0011)。

在PREPARE试验中,不同AR1 mRNA水平患者的生存差异只能在标准化疗组中观察到(0.41, 0.22–0.74),而在剂量密集治疗组中不显著(1.05, 0.52–2.13)。

图 2 AR1 mRNA高表达的患者长期生存预后更好

研究认为,AR mRNA的表达水平能够预测乳腺癌患者对于治疗的反应。现在已经有越来越多的证据表明,剂量密集型化疗对乳腺癌患者是有益,但在患者的选择上目前仅有淋巴结阳性能够指导选择是否开始这一治疗。而此次研究的结果表明,AR1 mRNA的表达水平可能在这一治疗决策中也能作为参考。

02、高危乳腺癌患者密集型化疗可显著改善生存

化疗是许多乳腺癌术后患者的辅助治疗选择,尽管普通剂量的化疗也有很好的效果,但对于高危的乳腺癌患者而言,加大剂量的密集型化疗方案似乎更能改善患者的生存。最近GIM2试验的探索性分析显示,高危乳腺癌患者接受密集型化疗可显著提高患者的生存率,但接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性患者从中获益可能较小。研究发表于《International Journal of Cancer》。

这项研究共纳入了2003名淋巴结阳性的早期乳腺癌患者,其中有452例HER2表达阳性。患者随机接受了标准剂量的化疗者密集型化疗,其中320例患者接受了单独的化疗,132例患者同时接受了曲妥珠单抗辅助治疗。研究的中位随访事件为8.1年,研究人员分析了不同治疗方案对于患者DFS和OS的影响。

图 3 HER2阴性/未知患者密集型化疗改善其生存

结果发现,HER2阳性无曲妥珠治疗组中,密集型和标准化疗组间的7年DFS率没有显著差异(72.1% vs 64.4%; aHR 0.79, 95%CI 0.53-1/17),OS率也没有显著差异(85.2% vs 78.6%; 0.59, 0.34-1.03);

HER2阳性有曲妥珠治疗组中,密集型和标准化疗组间的7年DFS率和OS率同样没有差异(68.7% vs 72.3%; 0.71, 0.35-1.42; 84.9% vs 86.1%; 0.91, 0.31-2.68);

然而,在HER2阴性/未知组中,密集型化疗组的7年DFS率和OS率均较标准治疗组改善(78.7% vs 72.1%; 0.72, 0.59-0.87; 90.9% vs 85.3%; 0.64, 0.49-0.84);

在标准治疗组和密集治疗组的分析中均没有发现HER2状态以及曲妥珠单抗辅助治疗对患者生存的影响。

图 4 没有发现HER2状态以及曲妥珠单抗辅助治疗对患者生存的影响

研究认为,在高危乳腺癌患者中进行密集型的化疗可显著提高患者的DFS率以及OS率,但接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性患者是否能从中的获益仍然有疑问,如果存在获益可能也较小。

03、经典抗精神病药与乳腺原位癌风险翻番有关

抗精神病药物可能与乳腺癌的风险增加有关,但目前研究的结果并不一致。两者之间的关系可能与催乳素水平的升高有关,经典的抗精神病药物中升高催乳素的副作用更为显著。最近的研究基于妇女健康倡议(WHI)队列的数据,评估了两者之间的关系,认为经典的抗精神病药物可能与乳腺癌的风险翻倍有关。研究发表于《Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention》。

图 5 研究发表于《Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention》

这项研究基于WHI队列,其中共包含了来自40个中心的超过16.1万名年龄在50-79岁之间的绝经后女性,随访超过14.8年。参与者的抗精神病药物使用情况以及乳腺癌发病均有良好详实的记录,包括任何抗精神病药物、经典抗精神病药物、非经典抗精神病药物以及锂盐的使用。

结果发现,抗精神病药物的使用率很低,仅有642名(0.4%)的女性在随访期间使用了抗精神病药物,但有10067例浸润性乳腺癌患者以及2285名乳腺原位癌患者被诊断出来。

使用任何的精神病药物与浸润性乳腺癌的发病风险无关(HR 0.82, 95% CI 0.57-1.18),但似乎与乳腺原位癌风险升高有关(1.66, 0.98-2.81)。其中,主要是经典抗精神病药物的女性乳腺原位癌的风险会有所增高(2.05, 0.97-4.30)。这种现象在定期进行X线钼靶检查的女性中依然存在。

图 6 妇女健康倡议(WHI)队列

研究指出,由于仅有7名经典抗精神病药物的使用者被诊断为乳腺原位癌,目前也尚未发现经典的抗精神病药物导致乳腺原位癌的机制,因此对于这一研究结果的解读需要更为谨慎。研究人员认为,这一结果有助于我们进一步了解抗精神病药物的安全性,可供考虑使用这些药物的患者和医生们参考。

参考文献

[1] Witzel I, Loibl2 S, Wirtz R, et al. Androgen receptor expression and response to chemotherapy

in breast cancer patients treated in the neoadjuvant TECHNO and PREPARE trial. British Journal of Cancer, Nov 15 2019. doi: 10.1038/s41416-019-0630-3.

[2] Lambertini M, Poggio F, Bruzzone M, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer patients before and after the introduction of trastuzumab: exploratory analysis of the GIM2 trial. Int J Cancer. 2019 Nov 13. doi: 10.1002/ijc.32789.

[3] George A, Sturgeon SR, Hankinson SE, et al. Psychotropic medication use and postmenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Nov 4. pii: cebp.0776.2019. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-19-0776.

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